浅述几种生产依那普利的方法

　　依那普利，为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。口服后在体内水解成依那普利拉，对血管紧张素转化酶起强烈抑制作用，降低血管紧张素Ⅱ的含量，造成全身血管舒张，血压下降，用于治疗高血压。
 

　　下面小编简单介绍几种生产依那普利的方法，如下所示：
 

　　方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合,生成Schiff’s碱,再用CBNNa还原即得依那普利,如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。
 

　　方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中,三乙胺作用下缩合,一步即可得到依那普利。
 

　　方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制时可采用下面的方法。 用丁烯二酸酐对苯进行酰化,生成伊苯甲酰丙烯酸,收率90.1%。 β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸,回流分水。氢氧化钠溶液中和,饱和Nacl和水洗,干燥,过滤。滤液减压浓缩,蒸馏收集148～150℃/133Pa的馏分,得β-苯甲酰丙烯酸乙酯,收率97.3%。 β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合,在室温下搅拌。过滤出固体,烘干得化合物(I),收率75%。 化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂,通氢。过滤,滤液减压浓缩至干,碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。 化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺,冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC),在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液,反应。滤去固体,用酸碱处理后,用乙酸乙酯提取。提取液干燥,减压浓缩。残液溶于乙腈,加入马来酸的乙腈溶液,充分搅拌后放置过夜。滤得固体,用乙腈重结晶,得白色针状结晶的马来酸依那普利,收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下缩合,然后水解脱去叔丁醇得到依那普利 。