从合成方式了解萘普生原料中间体

　　2’-(6’-甲氧基萘)-2-丙酸-3-氯-2,2-二甲基丙酯是生产萘普生原料药的重要中间体，结构如上式所示。

　　萘普生的结构中有一个手性碳原子，有一对对应异构体，分别具有不同的生物活性。有研究表明，（S）-萘普生的镇痛作用是（R）-异构体的28倍，因此，（S）-萘普生为主要的活性成分，结构如下式所示。目前的主要合成（S）-萘普生的方法包括了外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。

　　一种萘普生原料中间体的合成方法，其包括以下步骤：在反应瓶中将化合物Ⅰ（2-(1’-卤乙基)-2-(6’-甲氧基-2’-萘基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己烷）与催化剂混合均匀，再将反应体系加热熔化，反应后加入提取剂提取，过滤去除不溶物，浓缩干滤液，得到化合物Ⅱ（2’-(6’-甲氧基萘)-2-丙酸-3-卤-2,2-二甲基丙酯），整个反应是在无溶剂的条件下进行的。

　　反应式如下：

　　其中，X1为氯、溴、碘或氢；X2为氯、溴或碘。但当X1为氢的时候，X2不为溴。

　　进一步的，化合物Ⅰ与所述的催化剂的摩尔比为1：0.01～5；更优选的，为1:0.1～2；*选的，为1:0.1。

　　进一步的，催化剂氧化锌、氯化锌、醋酸锌中的一种。

　　进一步的，提取剂为脂溶性溶剂，如甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氯化碳等。

　　进一步的，反应时间为0.5～8小时；更优选的，为0.5～4小时；*选的，为2小时。

　　进一步的，反应温度为85～130℃；更优选的，为85～120℃；*选的，为85～90℃。

　　进一步的，反应中使用了1摩尔化合物Ⅰ和0.1摩尔氧化锌混合均匀，加热至85～90℃，反应1～3小时，待反应完成后，加入甲苯提取，过滤除去不溶物，浓缩干滤液，得到化合物Ⅱ。

　　进一步的，本申请的合成方法还包括了利用LC-MS/MS对反应后的化合物Ⅰ的质量分数进行检测，如果检测出化合物Ⅰ的质量分数小于0.5%，则表明重排反应进行*。

　　进一步的，本申请的合成方法还包括了此方法在萘普生合成当中的应用。

　　此外，还包括使用高效液相色谱法分离测定萘普生及其有关物质，其为反相液相色谱法，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶柱，用含乙腈、磷酸盐缓冲液流动相对样品溶液进行洗脱，采用紫外检测器进行检测。

　　流动相乙腈：磷酸盐缓冲液体积比为42:58。所述磷酸盐缓冲液的配制为称取1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值为2.0；所述十八烷基硅烷键合硅胶颗粒粒径优选为3μm，柱长优选为100mm，直径优选为4.0mm。

　　其他分析条件：色谱柱使用的柱温为30～60℃，优选50℃。流动相的流速为1.0～2.0ml/min，优选1.5ml/min。色谱柱进样量为20ul。所使用的液相色谱仪为岛津LC-20AT，检测器为UV检测器，色谱工作站为Labsolutions。

　　我方技术方案的原理在于，催化剂为无机盐，在有机溶剂中难以溶解，传统反应中有溶剂的存在下，反应为固液两相反应，我方方案中不使用溶剂的情况下，原料作溶剂对催化剂的溶解性较好，反应为均一液相反应，因此增快了反应速率，降低了反应温度。

　　由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：

　　萘普生关键中间体的合成方法，改善了目前制备（S）-萘普生时在重排步骤需要消耗大量能量以及成本高昂的问题。因为反应原料为2-(1’-氯乙基)-2-(6’-甲氧基-2’-萘基)-5,5-二甲基-1,3-二氧己烷，其化学结构是萘缩酮，在本领域的常规认识下，需要将萘缩酮重排变为2’-(6’-甲氧基萘)-2-丙酸-3-氯-2,2-二甲基丙酯是需要进行连续长达10多个小时的高温，并在催化剂的作用下才可以完成，并且重排的产率往往也不够高。我方通过实验发现了本技术方案，不仅仅降低了反应所需的温度，减少了能耗，在大规模的工业生产中，也节约了大量成本，显著增加了经济效益。并且，在降低了反应温度的同时，并没有使得如常规的理解，使得反应所需要的时间增加，反而使得反应的时间得到了缩短，显著的提高了效率。